張溫認為董卓在西涼素來很有威名，如果殺了他，軍隊在西涼就沒有依靠。孫堅再次勸諫，認為張溫親率大軍西征，不需要依附董卓；孫堅列舉董卓的三條罪狀：其一為藐視上級，其二為征討叛軍不盡力，其三為應召拖延，態度傲慢；孫堅又拿司馬穰苴[斬殺莊賈、魏絳處死揚幹兩件事舉例，建議張溫誅殺董卓立威。張溫還是沒有行動，孫堅只得起身離開。邊章、韓遂等人聽說朝廷大軍前來征討，部下紛紛逃跑離散，請求投降。
大軍撤回後，朝臣議論認為軍隊並未與敵人交鋒，所以不進行封賞。
但是朝臣們聽說孫堅曾列舉董卓的三條罪狀，多次勸諫張溫誅殺董卓，無不讚嘆，於是朝廷任命孫堅為議郎。
中平四年（公元187年）十月，長沙郡賊首區星自稱將軍，聚眾萬餘人叛亂，四處攻打城池。
朝廷任命孫堅為長沙郡太守，孫堅到任後，確定平叛的戰略計策，親自率領將士經過一個月的討伐，擊潰叛軍。又有周朝在零陵郡起兵反叛，郭石在桂陽郡起兵反叛，與區星互相呼應。孫堅於是率部跨過郡縣的邊界前往征討，
平定叛亂，讓長沙、零陵、桂陽三個郡縣的秩序恢復平靜。朝廷追評孫堅前後的功勞，封他為烏程侯。
漢靈帝駕崩，董卓專權擅勢，在京城任意橫行。漢獻帝初平元年（公元190年），後將軍袁術、
冀州牧韓馥、渤海太守袁紹、陳留太守張邈、奮武將軍曹操等人紛紛舉義兵討伐董卓，推舉袁紹為盟主，
孫堅也在長沙舉兵響應。荊州刺史王叡素來對孫堅無禮，孫堅帶兵經過時，把王叡孫堅率部抵達南陽（今河南省南陽市），他部下已經有幾萬人馬。南陽郡太守張諮聽說大軍到達後，若無其事並不重視。孫堅就以牛和酒作為禮物送給張諮，次日張諮也帶著禮物來回訪。孫堅擺酒招待，酒至半酣，長沙主簿進來告訴孫堅，此前曾發公文給南陽郡讓他們準備迎接大軍，現在道路沒有修好，
軍糧物資也沒有備辦，建議逮捕南陽郡主簿問罪。張諮聽了很恐懼，就要起身離開，但周圍都是看守計程車兵，無法出去。不一會兒，主簿又來報告，認為南陽郡太守故意貽誤軍情，論罪當誅。孫堅於是立即將張諮拖到軍營大門斬首，南陽郡內官民震恐，不敢再怠慢孫堅的要求。
孫堅率軍抵達魯陽（今河南省魯山縣），與後將軍袁術相見。袁術上表朝廷，推舉孫堅為破虜將軍，兼任豫州刺史。
孫堅就在魯陽城裡駐紮，訓練士卒。等到進軍討伐董卓的時候，孫堅派遣部下長史公仇稱，帶著豫州從事前往豫州催運軍糧。孫堅在魯陽城的東門外搭起帳篷，設宴為公仇稱送行，屬下官員都前來赴會。
不料董卓派遣部將胡軫、呂布率領步騎數萬人前來進攻，輕騎兵先頭部隊率先抵達魯陽城下。
孫堅得知後仍然斟酒說笑，同時下令將士整頓隊伍，不準妄自行動。眼看敵人後方騎兵趕到，敵人越聚越多，孫堅這才結束宴會，讓儀仗隊相繼進城。孫堅對左右部下表示，之前不立即起身進城的原因，是怕士兵相互踩踏，引起混亂。董卓計程車兵看到孫堅的軍隊十分整齊，不敢攻城，只得撤退。
孫堅率軍轉移到梁縣東面駐紮，結果遭到董卓軍隊的大舉進攻，孫堅戰敗，只帶了數十名騎兵突圍而出。
孫堅平時細化戴紅色氈帽，於是脫下帽子讓心腹將領祖茂戴上。董卓的騎兵爭相追趕祖茂，
孫堅這才從小路得以逃脫。祖茂被追得走投無路，只好下馬將紅氈帽掛在墳地中間一根燒斷的木柱上，然後躲進草叢。董卓的騎兵看到後，把木柱包圍了好幾層，走進一看才發現是一截木柱，於是掉頭離開孫堅逃脫之後，又重新收攏散兵，聚合軍隊，在陽人（今河南省臨汝西）與敵軍展開激戰，擊敗敵人，
斬殺董卓的部將華雄等人。這時，有人在袁術面前說孫堅的壞話，離間兩人，袁術懷疑孫堅，不給他運送軍糧。
陽人距離袁術的駐地魯陽（今河南省魯山縣）有一百多里，孫堅連夜騎馬趕去見袁術，在地上比劃著說明情況。
孫堅抱怨，自己和董卓沒有仇恨，衝鋒陷陣不畏艱險，反而被袁術懷疑；袁術聽了他的話，侷促不安，馬上調發軍糧，孫堅隨即回到駐地。
董卓畏懼孫堅的勇猛，於是派部將李傕等人前來求和，讓孫堅列舉親屬子弟中可以擔任州刺史、郡太守的人，
答應上表朝廷，全都任用為官。孫堅認為董卓違背天意、大逆不道，堅決拒絕和解。孫堅於是揮兵推進到大谷關，距洛陽只有九十里。董卓只好下令把都城向西遷入函谷關，縱火焚燒洛陽城。孫堅攻佔洛陽，修復漢朝先帝的陵墓，填平被董卓發掘的墓穴坑洞。做完這些事，孫堅才引兵退回，駐紮在魯陽（今河南省魯山縣）。
初平三年（公元192年），袁術派孫堅率軍征伐荊州，進攻荊州牧劉表。劉表命部將黃祖率軍在樊城和鄧縣之間迎戰。
孫堅擊潰黃祖的軍隊，乘勝追擊渡過漢水，包圍襄陽城。孫堅追擊黃祖，獨自騎馬來到峴山（今湖北襄陽市襄城區以南），結果被黃祖計程車兵用箭射死。長沙人桓階早年曾受孫堅舉薦為孝廉，他冒險拜見劉表，請求為孫堅辦理喪事，劉表欽佩其義舉並同意。
孫堅死後，他哥哥孫羌的兒子孫賁統率其部下依附於袁術，袁術又上表推舉孫賁為豫州刺史。
後來，孫堅的長子孫策脫離袁術，率軍平定江東；孫策死後，孫堅的次子孫權建立孫吳政權並稱帝，追諡孫堅為武烈皇帝，廟號始祖，並將其葬於高陵。
時人對孫堅的評價褒貶不一。漢獻帝劉協稱讚孫堅平叛有功；
東漢權臣董卓認為孫堅善於用人；孫吳將領朱治評價孫堅舉義兵討伐董卓，可謂“聲冠中夏，義士壯之”；晉朝史家陳壽評價孫堅“勇摯剛毅”，曾勸諫張溫誅殺董卓，“有忠壯之烈”；漢末軍閥公孫瓚、晉朝學者陸機都認為孫堅在漢末亂世之中，仍然保持忠勇，為朝廷舉兵平定叛亂、討伐董卓、安定宗廟，算得上是忠臣。
但魏明帝曹叡認為孫堅“劫略州郡，遂成群兇”，後來孫策、孫權割據江東，心懷叛逆；魏晉時期大臣華譚認為，孫堅雖然受到時人稱讚，討伐董卓有功，但在攻打襄陽時疏忽大意，最終被敵人射殺。
南朝宋史學家裴松之評價：孫堅在舉義兵討伐董卓的將領中最有忠烈的名聲，如果他得到漢朝的傳國玉璽。