居住在弗吉尼亞地區的土著人主要是波瓦坦人（Powhatan），他們與阿爾貢金人、阿爾岡昆人一樣操阿爾岡昆語，有30個部落、1.5萬人左右，以農耕、漁獵為生。波瓦坦人的大酋長本名叫“瓦洪塞納卡瓦（Wahunsenacawh）”，擔任大酋長後，按照“以族名稱王”的傳統，改名“波瓦坦”。
約翰·史密斯在尋找黃金、白銀時，不斷與土著人發生戰鬥，有數千土著人被殺。他們在周邊尋找了半年後，除了從土著人手裡搶來的金銀外，並沒有找到金礦、銀礦，就回到了“詹姆斯鎮”。約翰·史密斯率部回到詹姆斯鎮後，發現近百名移民死了一半。原來，詹姆斯島受海潮的影響，島上的土壤呈鹼性，移民在島上種植的玉米幾乎沒收成，於是島上開始陷入饑荒，再加水土不服，移民不斷死亡。活著的移民開始捕捉老鼠，啃食皮鞋、皮帶。有一個移民甚至把自己懷孕的妻子殺了，並將其醃起來後食用。
約翰·史密斯將殺妻子的人處以絞刑，然後派出船隻，在周邊尋找土著人，用火槍逼著土著人交出糧食。儘管如此，等到來年英國的補給船又給島上送來244人時，島上只剩下了38人，但不久，新來的244人又死了144人。
萬曆三十七年（1609年），托馬斯·蓋茨（ThomasGates）給詹姆斯島送來了500人，他們乘坐的艦船在途中被風暴刮到了一個百慕大（Bermuda）群島。
百慕大群島由7個主島、150餘個小島和礁群組成，呈魚鉤狀分佈，陸地面積約72平方公里。它是弘治十六年（1503年）由西班牙探險者胡安百慕大（JuandeBermudez）首先發現的，但它的航行記錄中，只對該島做了粗略描述。正德六年（1511年），西班牙把百慕大群島加進了航海圖。後來，西班牙人、葡萄牙人都把百慕大群島作為物資補給站。
托馬斯·蓋茨率領的移民不得不在百慕大群島過冬。過冬期間，隨行的英國海軍司令薩默斯（Somers）將該群島以自己的名字命名為“薩默斯群島”。
等到冬天過後，500多人只剩下了300人。這300多人來到詹姆斯島後，不久又死剩100多人。
萬曆三十八年（1610年），來到詹姆斯島的殖民者的死亡率仍高達50％。到了天啟四年（1624年），來到詹姆斯島的移民累計死亡了2538人。
在詹姆斯島上的殖民者捱餓時，波瓦坦大酋長的11歲的女兒波卡洪塔斯（Pocahontas，也叫“寶嘉康蒂”，土著語意為“調皮的”）發了善心，她認為儘管英國人是來與他們爭奪土地的，但這些殖民者也是人，於是就瞞著父親偷偷給英國人送玉米。有一次，約翰·史密斯率部去搶糧時，波卡洪塔斯還將父親將伏擊他們的計劃告訴了約翰·史密斯。
隨著來到詹姆斯島的移民越來越多，分配給移民的土地越來越緊張，約翰·史密斯不得不將殖民地不斷向外擴大，在與土著人的戰鬥中負了重傷，不得不回國。萬曆三十八年（1610年），新任弗吉尼亞殖民地總督托馬斯·韋斯特（ThomasWest，即特拉華男爵三世）來到詹姆斯島後，首先在詹姆斯河河口考克坦城附近又建造了漢普頓堡壘（Hampton），以加強河口的防禦力量（注：歷史上，1690年考克坦併入漢普頓）。
特拉華男爵建造了漢普頓後，也開始不斷向周邊地區擴充套件殖民地，甚至將殖民地範圍擴充套件到了阿爾伯馬爾灣。
本就對外來者十分痛恨的波瓦坦人奮起反抗，與英國殖民者進行了殊死的鬥爭，但他們持有的都是石質、骨質武器，那裡是英國人的對手？他們一敗再敗，屢敗屢戰。
特拉華為了迫使波瓦坦大酋長“瓦洪塞納卡瓦”就範，竟然綁架了曾幫助過殖民者的“波卡洪塔斯”，把她安排到一個牧師家中接受洗腦，教她英語，最終使她成為第一個皈依基0督0教的波瓦坦人。特拉華為了長遠利益，還強迫波卡洪塔斯嫁給了一個種菸草的英國人。後來，特拉華將波卡洪塔斯帶回倫敦，以展示對新大陸的殖民成果。波卡洪塔斯到了英國後，患上了天花，於萬曆四十五年（1617年）死在了英國，年僅21歲。英國人對外公佈的訊息是，由於波卡洪塔斯體內沒有歐洲人對肺結核的抗體，最後死於肺結核。
由於英國殖民者對波瓦坦人的不斷屠0殺，到了萬曆四十七年（1619年），1.5萬波瓦坦人只剩下了8000人。波瓦坦人不得不遠離詹姆斯河、阿爾伯馬爾灣兩岸，將大片的土地讓給英國人。
英國人從土著人手裡奪取土地後，在詹姆斯河兩岸又建造了幾個城鎮。
萬曆四十一年（1613年），弗吉尼亞副總督托馬斯·戴爾（ThomasDale）爵士在詹姆斯鎮西約50公里的詹姆斯河南岸建造了霍普韋爾鎮（Hopewell）；在詹姆斯鎮西約30裡的詹姆斯河北岸建造了查爾斯城（CharlesCity）；在詹姆斯鎮東南約30公里的詹姆斯河東岸建造了紐波特紐斯（NewportNews）。
英國人在弗吉尼亞殖民地不僅種植玉米，還種植菸草，砍伐樹木。萬曆四十八年（1620年），弗吉尼亞殖民地向倫敦輸送了27噸菸草，獲得了巨大利益。弗吉尼亞公司看到了其中的商機，對殖民地實施大規模改革，取消了土地共同經營的模式，已在弗吉尼亞殖民地的每個自由民可分到100英畝土地，後期來到弗吉尼亞殖民地的自由民可獲得50英畝土地。如後期來到弗吉尼亞殖民的自由民還攜帶奴僕的話，每帶一個奴僕，也可獲得50英畝的土地。
隨著改革的推行，弗吉尼亞一下子陷入了缺女人、缺奴隸的困境。殖民者為了解決女人這個缺口，不僅一下子從英國運來了90名年輕女性，還把俘獲的土著女人分配給男性殖民者。至於缺奴隸，這個也好辦，殖民者忙派出軍隊去四周搜捕土著人，荷蘭人還給英國殖民者運來德20名黑奴。
波卡洪塔斯死後，她的父親也於次年氣死了，接任大酋長的是他弟弟奧皮錢肯納夫（O’Pichankennav）。奧皮錢肯納夫接任大酋長後，起先還對英國人比較寬容，允許殖民者在佔領的地區居住，還與他們進行貿易，以換取英國人手中的鐵器、鏡子、玻璃球。但這次殖民者開始大肆搜捕土著人後，奧皮錢肯納夫不幹了，下令對殖民者進行反擊，於是波瓦坦人與英國殖民者又開始了血戰。戰爭從天啟二年（1622年）持續到崇禎五年（1632年），殖民者被殺約347人，而波瓦坦人卻死了近萬人，史稱“第二次波瓦坦戰爭”。
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